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如何能发表高水平的循证医学临床研究论文?


广州医学院第一附属医院 郑劲平、马锦芳、高怡

  循证医学已成为近年异军突起的新兴临床医学学科,发展蓬勃迅速。循证医学强调利用最佳临床研究证据,使临床医学在经验医学的基础上发展到一个更新、更高的水平。循证医学有别于经验医学之处在于其通过有效利用循证医学的证据,为临床的诊断和治疗等提供科学的决策依据。循证医学的研究论文则成为临床证据的第一手材料,并最终影响临床决策。如支气管哮喘全球防治指南(GINA)在2004年以前的版本中提倡对不同严重程度的哮喘患者采用分级治疗,但在2006年及以后的版本中把哮喘治疗的策略改为按疾病的控制程度进行治疗,其原因主要在“获得哮喘最佳控制”的循证医学研究所获得的证据提出了哮喘控制的概念和其显著疗效。

  近期我们进行了PEACE研究等多项循证医学临床研究,并发表在国内外著名的医学期刊如The Lancet、Chest、《中华结核和呼吸杂志》等杂志上,其中PEACE研究还被评选为The Lancet杂志2008年度最佳研究论文。我们在发表论文的过程中积累了一些经验,本文将此进行总结并与同道们分享,以促进我国循证医学的开展和临床应用。

  1 研究论文的科学性

  1.1 研究目的和意义

  毫无疑问,科学性是研究论文的关键。但怎样使研究论文的科学性更好地表达,则是投稿高水平杂志所必须考虑的。因此,在进行项目开发和研究前,就应对研究的意义和目的进行深入分析和归纳。在研究开始之前就应想到本研究结果可能产生的临床意义和对社会的贡献,论文将在哪些杂志发表?这些杂志发表的要素是什么?比如我们在Chest发表的文章,研究的是吸入糖皮质激素(ICS)和长效β2受体激动剂(LABA)联合应用治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD),相关的同类研究部分已在New Eng Med J、The Lancet、Chest等杂志发表了。为什么该文还可以在Chest上发表呢?主要是我们找到了一些特色,例如,我们纳入选的COPD病人包括吸烟和不吸烟者,这与在国际上通行的COPD研究中入选的病人都是吸烟人群不同。虽然吸烟是导致COPD发生的重要危险因素,但并不是唯一的发病因素,实际上有不少(在中国约20%~30%的COPD患者从不吸烟)。如果把这部分人群排除在研究之外,那么研究结果能否对这些人群有效无法得知,研究的普适性就会受到质疑。另外,我们入选的是中国病人,而国际多中心研究入选的多是欧美高加索人种,不同种族的人群对治疗反应有无差异?由于社会、经济、文化及生活习惯等的影响,不同的治疗基线水平对治疗效果有无差异?等等。只要在研究开始设计时找出你研究的特点,具有新意,那么研究结果被高水平杂志所接受和发表就能顺理成章。

  1.2 研究结果

  研究结果有新发现是论文能够顺利发表的另一个关键因素。如上述的研究中,我们发现中国COPD病人的生活质量(quality of life)在ICS+LABA治疗后平均较对照组改善近6分,是国际上众多同类研究改善的近2倍,这样的研究结果十分特别,为什么会出现这样明显的差异?我们对此结果进行了详细分析,如人种差异、基础治疗用药的差异等。杂志编辑部对我们在讨论中所作的解释比较满意,他们认为这个是有中国特色的新发现,在后来与编辑的讨论中,他们根据编辑的经验又提出了另外一个研究结果差异的可能原因,即中国病人研究的依从性优于国外研究,脱落率低使同类治疗显示出更好的效果。所以,研究结果如与国际上的研究有所不同或在国际上研究的基础上有新的发现,这就为以后的发表提供了一个坚实的基础。

  我们最近在The Lancet上发表的PEACE研究是另一个较为成功的例子。该研究采用随机对照平行分组方法,比较羧甲司坦与安慰剂治疗COPD病人1年的疗效及安全性。羧甲司坦开发于上世纪70年代,是一种老药,向来作为一种祛痰药物被广泛应用于支气管炎、哮喘、肺炎等合并有痰液增多的患者,有帮助患者排痰的功效。在临床上也有部分医生将羧甲司坦应用于COPD病人的长期规律治疗,前期的一些临床研究已显示出治疗有效的结果,但这种治疗方法却并没有得到国际上的认可,在一些著名的国际指南如慢性阻塞性肺疾病全球指南(GOLD)中并未将其作为疾病治疗的主要研究方法,有些学者甚至认为无效。那么为什么没效呢?主要是因为缺少高质量证据。前期临床研究的主要缺点是:入选病人的样本量少,容易发生系统偏差;或没有按随机对照原则设计,疗效易受主观因素影响;或治疗时间很短,不能显示长期疗效,等等。考虑到这样一些情况,我们进行了新的研究设计,采用多中心(全国22个研究中心)、大样本(总数多达700多例)、长期(观察期1年)、随机安慰剂对照的研究方法。这样的设计就为产出较高水平的循证医学研究奠定了基础,其结果也能成为高水平研究的证据被临床采纳。我们研究所获得的新发现是对原GOLD指南中缺少祛痰抗氧化抗炎治疗建议的一个重要的循证医学证据补充。正因为如此,这篇文章被认为很有价值,可能也会改写COPD病人到底该不该使用祛痰药物进行治疗的指南。

  该研究还有一个很重要的发现,正如The Lancet为本研究专门配发的研究述评中Albert和Calverley教授所提到的,这也是一个老药新用的一个很好的例子,一个老药通过循证医学的研究扩大了新的适应证,这如同阿司匹林一样,阿司匹林过去主要作为解热镇痛药使用,但现在的研究发现可用于心血管疾病的治疗,等等。老药新用可节约大量的新药研发经费,给患者提供更好更多的用药选择,且价格更便宜,有明显的社会和经济效益。

  1.3 研究设计

  如要在高水平的医学杂志发表论文,应该很好地遵循循证医学研究的一些国际指南,如CONSORT建议。该建议对临床研究的设计提出了非常详细的指南,如研究题目及摘要需要包括的内容、研究背景中需要解释为何需要开展该项研究、研究方法中对受试者的入选、排除、剔除及脱落的条件的设置、研究地点的选择、数据如何收集、各研究组采用干预方法的详细描述、研究的目的和假设、主要研究指标、次要及其他研究指标、采用什么方法观察这些指标、研究样本量是如何决定的?是否要进行中期分析、研究终止的原则是什么?随机化是如何进行以及由谁来进行?如何设盲和开盲?采用什么统计学方法?研究结果的流程是怎样的?多少病人能完成研究?退出率怎样以及退出研究的原因是什么?研究的起始和终止日期、各组的基线数据及临床意义如何?是否采用意向治疗(ITT)分析?主要和次要指标的结果、其他研究指标是否是后来增加的?有无出现不良事件及其临床意义?如何解释试验结果,有什么重要的发现,与同类研究的异同?研究总的临床意义是什么?等等。

  我们在研究论文的投稿过程中曾经走了一些弯路。虽然我们是按照随机、双盲、安慰剂对照的原则来设计的,这也是普遍通用的设计,但对严格设计的各项细致的要求我们有时会忽略掉。我们论文初稿投稿后,4个审稿专家中有3个提出了本研究没有按CONSORT指南详细介绍研究这一缺陷,对这一问题我们原来并没有意识到。虽然上述大多数的问题我们在实际工作中都已经做了,但在论文中并没有很好地表达出来。这样的投稿可能造成一些编辑对研究的信任问题。因此,同行们今后对国际著名杂志提出的一些指南需要更多的重视,这样可以提高成功发表的机会。

  1.4 研究方法的描述

  在研究方法的描述方面,有一点经验可能值得大家借鉴。中国有句古话叫“宁缺勿滥”,但在投稿到国际著名医学杂志中我们的经验却是要“宁滥勿缺”。也就是说,我们的研究方法要尽可能写的详细。例如,我们在国内投稿中,文章设计说明是随机、双盲、安慰剂对照的临床试验,一句话就完了。但在向The Lancet投稿过程中,研究是怎样随机的?随机码是研究者自己随机还是由统计专业人员随机?根据审稿专家/编辑部的意见以及CONSORT的要求,我们详细描述了由统计学专业人员利用计算机编码设计随机。又例如,研究是怎样进行平行对照的?怎样进行双盲设计的?研究药物怎样才能保证做到双盲,药物的包装外观、气味等等?这些问题在国内的撰稿中学者一般都明白,不用详述,但在The Lancet和其他国际高水平的医学杂志上投稿,则必须一点一点地写清楚,这样审稿专家/编辑部才会认为研究的方法可信,因而结果也可以接受。我们曾经在The Lancet投稿的另一篇文章是中国COPD的流行病学调查,文章被拒绝的原因当中很重要一点是有一个评阅专家认为我们的肺功能检查质控做得不好。实际上我们的肺功能检查是完全按照美国胸科协会(ATS)和欧洲呼吸协会(ERS)的肺功能操作指南进行的,但在文章投稿时以为写了按照指南进行并提供了相应的参考文献,以为审稿专家/编辑部会看相应的参考文献,为节省论文篇幅没有详细描写。结果却是审稿专家/编辑部认为我们没有提供足够的信息,他不知道我们是如何按照指南做的,因而认为我们的方法可能不正确,或者没有提供足够的证据,最终该论文很遗憾地被拒绝了。

  根据上述经验,我们认为,在向高水平的医学杂志投稿时,研究论文中的研究方法应尽可能详细描述,使编审人员能够对研究论文有一个很好的印象。这样在他们接受了你的文章后,如需要缩减论文篇幅,作者可以保留主要的,而把次要的方法删去。这样的话,投稿论文被编辑部接受和发表的机会就高很多。这是我们总结出的非常重要的经验之一。

  1.5 统计学描述和分析

  我国的临床试验中统计学知识的应用应该说相对比较落后,很多临床试验中统计学家没有直接参与到研究方案的设计和结果的分析中,或者虽然参与其中但没有起到应有的作用。但如果读者参考一下国际上一些高水平的文章就会发现,统计学是非常重要的一环。如果投稿的论文事先没有通过统计学家的审理,则该研究结果常会受到很多质疑。最近我们分析了国内发表的有关雾化吸入疗法的1447文章,这些文章大多数都使用了统计学的方法进行分析,但只有7篇基本符合统计学描述的要求,也就是说,多达1440篇都不符合这方面的要求。一般都是简单地描述一下采用t检验或χ2检验。很多比较重要的统计方法没有应用,也未说明为何选用以及选用该统计方法的依据。研究结果的95%CI等基本的统计数据也常被漏掉。因此,如果将这些研究向国外高水平杂志投稿,由于研究统计方法及数据的不完整,论文被接受和发表的可能性就大大降低了。所以良好的统计学方法和分析是提高研究质量非常重要的一个方面。

  对于大多数研究者而言,如果研究有新的结果,其解释一般不会出现太多问题。但有一些也是需要注意的。例如我们在Chest发表的文章,比较了现吸烟、已戒烟以及从不吸烟三个亚组COPD人群对使用ICS+LABA作用的影响。但在PEACE研究中进行类似的不同吸烟史COPD人群使用羧甲司坦疗效的分析时,The Lancet审稿人中有专业统计师对该研究设计和分析提出了更高的要求,在分析某一变量(如吸烟)对研究药物有无影响前应先分析该变量与研究药物之间有无交互作用,在有交互作用下才能进行变量效应的亚组分析;如果没有交互作用,则这种亚组分析在统计学上就不完善。可见水平越高的医学专刊对统计学知识的要求越高。

  另外,对于在不同时间点(治疗前、治疗后3个月、6个月、9个月以及12个月时)治疗效果的比较,国内常用的方法是采用方差分析(或t检验)比较各时间点中不同组别间的差异,这种分析方法将时间作为独立的影响因素,忽略了治疗效果随时间改变是一个连续的过程这一因素,而采用重复测量的方差分析以及LogRankTest方法则能解决这一问题。因此,研究方法设计中统计方法的正确运用对在高水平医学杂志的发表也十分重要。

  2 其他投稿经验

  2.1 重视审稿专家和编辑部的问题和建议,认真修改

  国际著名医学杂志审稿专家对收到的稿件会十分重视,其审稿的严谨性值得国内同行借鉴。在收到作者的稿件后,杂志编辑会把审稿意见详细罗列,认真解释。审稿专家常常包括相同或相似领域的研究专家、统计学专家、杂志编辑等,稿件问题会被分为主要问题(major questions)和次要问题(minor questions)。对这些问题,应该认真重视,逐一解答。如果没有认真回答或回避审稿专家/编辑部的问题,他们可能会认为你不认真,或研究结果有问题,文章被拒绝的可能性就增加了。当然,审稿专家/编辑部也不一定全对,如果作者对自己的研究结果有信心,可以坚持自己的观点,但应向编辑部详细说明。实际上,撰写文章并投稿高水平杂志也是一个很好的学习过程。在撰写和修改过程中,审稿专家/编辑部常能提供一些建设性的意见和建议,开拓你的视野,十分有助于提高我们的研究水平。这种严谨性是值得赞赏的。

  2.2 按时完成修稿

  高水平杂志对修稿的时限性要求很高,一些有意义的新发现被接受后可能2天就可以回复,我们的PEACE研究投到The Lancet后不到两周时间就得到了回复。如果文章需要修改,这些杂志也要求作者在两周时间内回稿。第二、第三修改稿同样要求你两天内回稿,对修稿和发稿时限性的严格要求可保证研究结果能够尽快地发表,对保护作者的知识产权也有好处。

  2.3 外语的使用

  用外文投稿中,语言可能是我国作者普遍关心也感到较为困难的一点。因为用中文表达容易,而用英文表达困难。正如我们在向The Lancet投稿过程中,有1位审稿专家指出我们的英语表达和语法有一些错误,但他也很理解,对不是以英语为母语的作者而言,出现语言表达不当不要紧。并且,我们的文章在最后修改过程中,编辑部会对词句的表达做恰当的修改,所以语言并不是一个主要的问题,最重要的是研究方案设计的严谨性、资料的真实性及研究结果的新颖性。当然,如果在投稿前能找一些有英语专长的人士协助撰稿会更好一些。

  2.4 团队合作

  一个好的研究,通常不是一个人,而是一组人员共同协作完成的,因此文章撰稿及修稿过程中,有问题也应共同商量。我们在投稿中,呼吸专业研究人员、统计师、英语专长人员等共同合作,使投稿和修稿能及时完成,团队合作对改善文章的质量和加快修稿的速度、提高成功率很有帮助。

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