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2010年ASCO年会晚期NSCLC靶向治疗新进展


中山大学附属肿瘤医院 张力

  2010年的美国临床肿瘤学(ASCO)年会上,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)仍然是晚期非小细胞肺癌靶向治疗领域研究的热点,有多项研究公布。这些研究的结果为我们进一步更好的在临床上应用EGFR-TKI提供了一些有益的参考,比如EGFR-TKI到底一线应用还是二线应用?TKI一线治疗基础上要不要加化疗?PS>2患者一线能否用TKI?一线化疗后TKI维持治疗效果如何?本文结合今年ASCO年会上公布的新的研究对这些问题进行综述和解读。

  EGFR-TKI到底一线应用还是二线应用?

  2009年IPASS研究结果在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上公布,该研究入组有选择(女性、腺癌、非吸烟)的亚洲患者,随机分组分别接受EGFR-TKI(吉非替尼)或标准化疗(卡铂/紫杉醇,CP方案),结果显示,EGFR突变患者接受TKI治疗无进展生存期(PFS)优于CP方案化疗(HR=0.48),而在野生型患者中化疗效果更佳(HR=2.85)。自从IPASS研究结果公布后,晚期NSCLC一线治疗多了一线采用EGFR-TKI治疗的新选择。但在IPASS的研究中EGFR-TKIs治疗组无论EGFR突变或野生型患者的总生存期(OS)均与化疗组无显著差异。2009年另一项重要研究是西班牙Rosell等的研究,该研究发现对于EGFR突变患者,TKI(厄洛替尼)一线应用与二线应用,客观有效率(52.1%∶47.9%)、PFS和OS均无显著差异。因此,许多临床医生提出了EGFR-TKI应该一线用还是二线用的问题。

  今年ASCO年会上一项很重要的研究是TORCH研究,该研究将患者随机分组,一组患者一线用化疗肿瘤进展后二线用EGFR-TKIs靶向治疗(厄洛替尼),另一组患者一线用EGFR-TKIs靶向治疗肿瘤进展后二线用化疗。与IPASS研究区别之处在于,TORCH研究患者未经任何选择、研究对象为欧美人群。TORCH研究的结果显示,一线化疗二线EGFR-TKI靶向治疗组PFS优于一线靶向治疗二线化疗组(5.7个月∶2.2个月),OS结果亦支持先化疗后用EGFR-TKIs靶向治疗(10.9个月∶7.7个月,HR=1.40)。从TORCH研究的结果看好像靶向治疗应放到二线应用,而不应在一线治疗使用。

  实际上TORCH研究结论与IPASS研究结论并不矛盾,IPASS研究显示,在EGFR突变人群中,TKI疗效优于化疗,而在野生型患者中,一线TKI疗效不如化疗。TORCH研究是在白种人群中开展的研究,而在白种人中90%以上的人群都是EGFR野生型患者,无论先用化疗还是先用靶向治疗组,靶向治疗有效率均<10%,而有效率实际上反映人群EGFR突变率,可见归根结底是该人群EGFR突变率太低,突变人群太少。

  TORCH研究提示我们,要回答EGFR-TKI一线用还是二线用的问题,首先要看EGFR基因突变状态,EGFR基因突变野生型患者应先化疗后EGFR-TKI治疗。而EGFR基因突变人群一线用还是二线用,TORCH研究并未回答这一问题,这必须通过在EGFR基因突变率较高的亚洲人群中进行相关研究来回答,似难以在西方白种人群的研究中找答案。

  EGFR-TKI一线治疗基础上要不要加化疗?

  从EGFR-TKI药物上市后,很多研究者尝试探讨一线治疗,在标准化疗基础上加用TKI的疗效。迄今为止共有四项研究(INTACT-1研究、INTACT-2研究、TALENT研究和TRIBUTE研究),探讨了标准化疗基础上加用靶向药物的疗效,但研究结果都是令人失望的,化疗加靶向治疗患者的PFS和OS均无显著改善。

  今年ASCO年会上报告了ECOG一项Ⅱ期临床研究(CALGB30406研究),该研究入组不吸烟或既往轻度吸烟的腺癌患者,随机分组,一组接受单纯EGFR-TKI(厄洛替尼)治疗,另一组接受EGFR-TKI+化疗(CP方案)。结果显示,EGFR突变患者TKI组和TKI+化疗组ORR(67%∶73%)、PFS(15.7个月∶17.2个月)和OS(31.3个月∶39个月)均无显著差异。TKI组和TKI+化疗组中EGFR突变患者PFS和OS均优于野生型患者。

  EGFR突变患者接受EGFR-TKI治疗者有效率为66%,而接受EGFR-TKI+化疗者为69%,可见对于EGFR突变患者,TKI基础上加用化疗并无有效率改善,PSF(17.2个月∶16.4个月)和OS亦无改善,单用TKI即已足够。而对EGFR基因突变为野生型的患者,单用EGFR-TKI有效率仅为8%,加用化疗有效率为31%,PFS也有所改善(4.8个月∶2.8个月),尽管这种差异无显著性,但是如此大的差异还是给人们留下了很深的印象。这些研究结果提示我们,对于EGFR基因突变野生型患者,EGFR-TKI基础上加不加化疗还是值得进一步研究的。

  PS>2患者一线能否用TKI治疗?

  对于一线不能耐受化疗的患者,目前临床上可以选择的治疗手段很少。今年ASCO年会上报告一项大样本Ⅲ期临床研究(TOPICAL研究)将这类入组患者随机分组,分别给予EGFR-TKI(厄洛替尼,350例)或安慰剂(320例),主要研究终点为OS。通常认为这部分人群接受EGFR-TKI治疗会从中获益。但该研究结果显示,与安慰剂组相比,EGFR-TKI治疗组PFS有所改善,但OS无明显改善(3.8个月∶3.6个月,HR=0.97,P=0.69)。亚组分析显示,仅女性患者接受EGFR-TKI有优于安慰剂的PFS和OS(5.3个月∶4.3个月,HR=0.74,P=0.025)获益,其他亚组分析均未显示EGFR-TKI治疗有获益。311例患者接受了EGFR基因突变检测,EGFR基因突变率仅为3.5%,这可能是研究结果阴性的原因之一。可见,对于一线不能耐受化疗的EGFR突变型患者一线治疗可以选择EGFR-TKl,野生型患者是否能够选择EGFR-TKI治疗尚有疑问。

  一线化疗后TKI维持治疗效果

  今年ASCO年会上欧洲研究者报告了一项非常有意思的研究(IFCT-GFPC0502研究),该研究入组934例患者,将顺铂+吉西他滨4周期化疗后客观缓解或疾病稳定患者,随机分为观察、吉西他滨维持、厄洛替尼维持三组,疾病进展后培美曲塞治疗。

  结果显示,与观察相比,化疗和靶向药物维持治疗均可延长PFS(3.8个月和2.9个月∶1.9个月,HR分别为0.55和0.82),区别在于不良反应谱不同,靶向治疗主要不良反应为皮疹和腹泻,化疗主要不良反应为血液学毒性。

  该研究中所有患者均接受了EGFR-IHC检测,EGFR表达阳性患者,化疗和靶向治疗均可有PFS改善;而在EGFR表达阴性的患者中,化疗维持治疗PFS优势仍然保持,而靶向治疗PFS与观察相比不再有显著改善。尽管与安慰剂相比,化疗和靶向维持治疗均有OS改善趋势,所有患者OS并无显著改善。可见,除SATURN研究外,TKI维持治疗目前为止的研究均仅有PFS改善,尚无OS改善。

  NSCLC新的治疗靶点

  今年ASCO年会上的一大亮点就是新的NSCLC治疗靶点EML4-ALK融合基因。该融合基因阳性患者,通常化疗和TKI治疗无效,而针对该靶点有一种有效的靶向药物Crizotinib。

  今年年会上报告的Ⅰ期临床研究(82例)显示,Crizotinib一线、二线、三线应用,客观缓解率可达到50%~80%。目前针对该靶向药物有两项临床研究(PROFILE1007研究和PROFILE1005研究)正在进行中,值得注意的是女性、腺癌、非吸烟、无EGFR突变患者,是否存在EML4-ALK表达。

  目前非小细胞肺癌的治疗靶点包括EGFR、K-ras、B-raf、HER2、PIK3CA、ALK、MET等。除EGFR外,ALK是较好的靶点,在NSCLC中阳性率为5%左右。针对EML4-ALK融合基因表达的靶向药物已进入临床研究阶段。对于其他靶点,相关的研究还在积极的进行当中,我们期待更有效的药物出现。

  结语

  综上所述,TORCH研究提示我们,要回答TKI一线用还是二线用的问题,首先要看EGFR突变状态,野生型患者应先化疗后TKI治疗,而突变人群一线用还是二线用,有待亚洲人群研究证实。对于TKI一线治疗基础上要不要加化疗,EGFR突变型患者单纯TKI一线治疗已足够,而野生型患者是否需加用化疗,有待相关研究证实。对于PS>2不能接受化疗的EGFR突变型患者应首选TKl治疗,野生型患者是否接受TKI治疗尚有疑问。

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