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访易感基因“地毯式掘金浪潮”的中国弄潮儿
2010-08-26


  全基因组关联分析(GWAS)是目前生物医学界公认的、行之有效的系统搜寻重大疾病易感基因的研究方法,曾被《科学》(Science)杂志评为2007年全球十大科学进展的首位。

  2010年8月2日,军事医学科学院公布了在肝癌研究领域取得的重大科学发现:中国研究人员利用GWAS技术对人类全基因组进行“地毯式”排查,率先在人体内发现了导致肝细胞癌的易感基因。这是国际上首次基于大规模人群和全基因组水平的肝癌易感基因的筛查研究。《自然·遗传学》(Nature genetics)也同时在线公布了这一具有世界领先水平的原创性研究成果。

  为此,本报记者书面采访了该项目的主要完成者军事医学科学院贺福初院士、周钢桥研究员及张红星副研究员,并于本期D1~D2版介绍访谈及研究的主要内容。

  《论坛报》:为什么会想到做这样一项研究?请介绍一下研究的背景?

  研究者:肝癌是目前临床上治疗效果最差的肿瘤之一。因此,对于肝癌的防治,应更多着眼于肝癌高危人群风险的预测,进而及早进行健康教育、生活方式的转变以及给予预防性治疗,这可能是降低我国肝癌发病率和死亡率的关键。

  与日本及欧美等国不同,慢性乙型肝炎是我国肝癌发病最主要的环境风险因素。然而,慢性乙型肝炎患者中只有一小部分个体最终罹患肝癌。科学家们因此推测,这种个体间肝癌发生的差异可能与人体的易感基因密切相关。

  以往虽有针对少数特定基因的肝癌易感性研究,但一直缺乏全基因组规模易感基因的系统筛查。因此,我们决定采用GWAS技术来系统搜寻肝癌的遗传易感基因,希望借此深入阐明肝癌的发病机制,并为肝癌的风险预测、早期预防及新型药物的筛选提供理论依据和生物靶标。

  《论坛报》:这一发现有何重大意义?对临床工作又会产生什么样的影响?

  研究者:GWAS技术是目前生物医学界公认的行之有效的系统搜寻重大疾病易感基因的研究方法。从2007年GWAS问世到现在,短短3年间,欧美各国学者已经利用该技术发现了370多种重大疾病和重要表型的易感基因,在国际上掀起了重大疾病易感基因的研究热潮,其中发表在《自然》(Nature)、Nature genetics、《科学》(Science)和《新英格兰医学杂志》(NEJM)这四大国际顶级学术期刊上的研究论文就达240多篇,已涉及17种肿瘤,但一直没有肝癌的相关报告。

  本项研究是首次基于大规模人群和全基因组水平的肝癌易感基因的筛查研究,发现的肝癌易感基因将为肝癌的风险预测、早期预防及新型药物的筛选提供理论依据和生物靶标,有可能革新肝癌的防治策略,从以前对肝癌终末状态的救治转变为对肝癌的风险预测和早期预警。

  《论坛报》:在研究过程中,是否遇到什么挫折?如何解决?

  研究者:在全基因组中规模筛查肝癌易感基因,一个至关重要的因素是必须具有大规模的肝癌病例及对照人群,这是我们在研究初期遇到的最棘手问题。

  通过协调,南京医科大学、中国医学科学院肿瘤研究所、复旦大学、中山大学附属肿瘤医院等10多家科研院所给予我们大力支持,提供了2000多例肝癌病例和对照个体。

  正是由于国内科学共同体的紧密团结协作和无私奉献,这项大规模的肝癌易感基因筛查研究才得以顺利完成,并在激烈的国际竞争中得以率先发表,从而站在了科学的前沿。

  《论坛报》:研究给您最大的感触与体会?

  研究者:最大的体会就是从事科学研究一定要坚持。这项研究在启动之前经过了长达5年的细致调研和周密准备,并联合了国内这一领域众多优秀的研究团队,从而具备了学术、技术和遗传资源上诸多优势。因此,我们对这项研究取得重要成果满怀信心。

  怀着这样的信念,在具体执行过程中遇到各种困难时,我们总是积极面对,想尽一切办法去克服,逢山开路,遇水架桥,坚持不懈地将这项研究往前推进,从不考虑放弃。我们相信事在人为,在充分科学论证的前提下,通过精心组织、科学实施,最终一定会取得成果。

  《论坛报》:下一步的研究计划是什么?

  研究者:按照现在的医学理论,肝癌是一种复杂性状疾病,远不止一个易感基因,而是有多个易感基因参与了肝癌的发病过程。因此,我们目前公布的肝癌易感基因区域1p36.22只是众多肝癌易感基因中的一个。

  基于此,我们将在本项研究成果的基础上,与合作单位开展一系列新的合作研究,希望能找到更多新的肝癌易感基因,这些工作目前正在加紧进行中,进展顺利,有望在近期内取得新的重要成果。

Nat Genet. 2010 Aug 1. [Epub ahead of print]

Genome-wide association study identifies 1p36.22 as a new susceptibility locus for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B virus carriers.

Zhang H, Zhai Y, Hu Z, Wu C, Qian J, Jia W, Ma F, Huang W, Yu L, Yue W, Wang Z, Li P, Zhang Y, Liang R, Wei Z, Cui Y, Xie W, Cai M, Yu X, Yuan Y, Xia X, Zhang X, Yang H, Qiu W, Yang J, Gong F, Chen M, Shen H, Lin D, Zeng YX, He F, Zhou G.

State Key Laboratory of Proteomics, Beijing Proteome Research Center, Beijing Institute of Radiation Medicine, Beijing, China.


To identify susceptibility variants for hepatitis B virus (HBV)-related hepatocellular carcinoma (HCC), we conducted a genome-wide association study by genotyping 440,794 SNPs in 355 chronic HBV carriers with HCC and 360 chronic HBV carriers without HCC, all of Chinese ancestry. We identified one intronic SNP (rs17401966) in KIF1B on chromosome 1p36.22 that was highly associated with HBV-related HCC and confirmed this association in five additional independent samples, consisting of 1,962 individuals with HCC, 1,430 control subjects and 159 family trios. Across the six studies, the association with rs17401966 was highly statistically significant (joint odds ratio = 0.61, P = 1.7 x 10(-18)). In addition to KIF1B, the association region tagged two other plausible causative genes, UBE4B and PGD. Our findings provide evidence that the 1p36.22 locus confers susceptibility to HBV-related HCC, and suggest that KIF1B-, UBE4B- or PGD-related pathways might be involved in the pathogenesis of this malignancy.

在慢性乙型肝炎病毒携带者中
1p36.22为肝细胞癌易感基因区域

  2010年8月2日,军事医学科学院公布了中国学者在肝癌研究领域取得的重大发现,该院研究人员率先采用全基因组关联分析(GWAS)在慢性乙型肝炎病毒携带者体内发现了一个新的肝癌易感基因区域。《自然·遗传学》(Nature Genetics)杂志也同时在线发表了这一具有世界领先水平的原创性研究成果。

  个体间肝癌发生的差异可能与人体的易感基因密切相关。肝癌易感基因的鉴定,不但有助于深入解析肝癌的发病机制,而且能为肝癌的风险预测、早期预防以及新药的筛选提供理论依据和生物靶标。

  近年来,GWAS技术已被广泛应用于定位复杂疾病的易感基因。然而,迄今为止,仍未见肝癌相关GWAS报告。为全面确定肝癌的遗传易感基因,周钢桥研究员带领的课题组联合中国10多家医院和研究所,首先在招募自肝癌高发区广西扶绥的715例乙型肝炎病毒携带者(包含肝癌病例355例,对照360例)中,分型了440794个单核苷酸多态性(SNP)位点。

  经过质量控制后,研究者对最显著关联的前45个SNP在另外4个病例对照人群(分别招募自广东、上海、江苏和北京,总的肝癌病例1962例,对照1430例)和1个核心家系(招募自广西,共159例)中进行了重复验证。

  结果发现,1p36.22区域的1个SNP位点rs17401966在上述5个研究人群中均得到验证。在合并所有6个研究人群之后,rs17401966达到全基因组水平的显著关联程度,联合P值达1.7×10-18(联合优势比OR=0.61)。

  进一步的连锁不平衡(LD)作图分析显示,该区域包含了UBE4B、KIF1B和PGD三个基因。免疫组化试验显示,UBE4B的表达没有异常,但KIF1B和PGD在肝癌组织的表达显著减少。

  同时,实时定量聚合酶链反应(PCR)试验显示,KIF1B的表达与关联SNP的基因型具有相关性,其低表达与肝癌高风险基因型显著相关。

  由此,我们确定1p36.22的UBE4B-KIF1B-PGD区域是一个新的肝癌易感基因区域,这为1p36.22区域影响肝癌的发生风险提供了强有力的证据,并提示KIF1B、UBE4B或PGD相关通路参与了肝癌的发病机制。


  图、1p36.22区域的关联图

  横坐标是基因组的位置(美国国家生物技术信息中心NCBI版本号36),纵坐标是SNP的P值。rs17401966在荟萃分析中的P值以蓝色菱形显示,在GWAS阶段的P值以大的红色菱形表示。其他位点的颜色代表其与rs17401966之间的LD程度:红色表示r2≥0.8,橙色表示0.5≤r2<0.8,黄色表示0.2≤r2<0.5,白色表示r2<0.2。浅蓝色线表示重组率(来自国际人类基因组单体型图计划——HapMap计划)。从圣克鲁兹(Santa Cruz)基因组浏览器中得出基因的位置。rs17401966位于KIF1B基因的内含子24。图的下部显示了rs17401966(红色箭头所示)前后共约1Mb范围内的LD结构,以广西病例-对照人群的基因型数据计算。SNP之间的LD值以r2表示,红色的程度表示r2值的大小,最深的红色表示r2=1。重组率和LD结构均清晰地指出rs17401966所在区域的边界。该区域长约244 kb,包括了KIF1B、PGD和UBE4B基因的3'端。

既往研究成果

  军事医学科学院贺福初院士、周钢桥研究员带领的科研团队长期致力于包括肝癌在内的多种肝病的易感基因及其致病机制的研究。

  2004年和2006年,他们相继发现雌激素受体α基因(ESR1)为肝炎慢性化和肝癌的共同易感基因,2008年,他们发现趋化因子基因CXCL10为肝炎重症化易感基因,论文先后发表于《肝脏病学》(Hepatology)、《胃肠病学》(Gastroenterology)和《消化道》(Gut)等国际知名期刊。

  本次发表于《自然·遗传学》的论文是他们所在的蛋白质组学国家重点实验室近两年发表的第11篇《自然》子刊论文,是该研究团队在重大疾病易感基因领域发表的第5篇《自然》子刊论文,是肝病易感基因领域的又一重大原创性成果,从而进一步巩固了我国学者在该领域的国际领先地位。

同行评议

  张学军(中华医学会皮肤性病学分会主任委员、安徽医科大学校长)

  HBV相关肝癌是人类面临的主要健康问题之一,防治肝癌的关键在于查明肝癌的病因。HBV感染者中存在着肝癌的家族聚集现象,这表明共同的遗传因素或环境因素在这些肝癌患者的发病中发挥着作用。到目前为止,国际上还没有对人体内肝癌的遗传风险因素(易感基因)进行过严格和系统的评估。

  这项研究采用目前国际上最先进的全基因组关联分析技术,针对多个HBV相关肝癌的病例-对照人群、核心家系人群进行大样本量的易感基因筛查,成功地在人类染色体1p36.22发现肝癌的易感基因。这项成果是我国基础科学研究原始创新的典范,也是遗传流行病学界密切合作、大兵团作战并取得成功的范例之一。该研究成果有助于HBV相关肝癌的风险预测,并为其一级预防奠定了坚实的基础。

  徐剑锋(美国维克森林大学医学院肿瘤基因组中心主任、美国文安德研究所遗传流行病学中心主任)

  多年前人们就已经知道,在中国HBV感染是肝癌的最主要风险因素。这项研究采用独特而巧妙的试验设计,令人信服地证明了为什么只有一小部分HBV感染者最终罹患肝癌。在肝癌的发生中,存在宿主和HBV病毒的相互作用,加以该研究发现遗传标志物在普通人群中出现的频率很高,使得在中国人群中预防和治疗肝癌具有极大的可能性。

  此外,这项发现是一个重要的里程碑,证明了肝癌的遗传标志物能够通过系统的全基因组关联分析得到鉴定,因而有必要开展更大规模的肝癌全基因组关联分析。当更多的肝癌遗传标志物得到鉴定,它们组合起来将能够有效地预测个体罹患肝癌的风险。对肝癌而言,以基因组为靶标的早期预防、早期筛查和个体化治疗的时代即将来临。

  孔祥银(中国科学院上海生命科学研究院研究员)
  赵国屏(中国科学院院士)

  肝癌,特别是慢性乙肝发展形成的肝癌,是我国常见的恶性肿瘤,严重危害人民生命健康。目前,人们对肝癌发病机制知之甚少。周钢桥和贺福初等人通过全基因组关联分析发现一个新的慢性乙肝相关肝癌的易感基因位点,这是我国肝癌遗传学研究的重要突破。

  人们虽然早已认识到乙肝病毒感染和肝癌发生密切相关,但是病毒如何与宿主因子协同作用引发肝癌的机制并不清楚,这一新位点的鉴定,可能是这方面的一个重要的突破。如能进一步开展深入研究,将有可能对肝癌的防治发挥积极作用。另一方面,目前利用全基因组关联分析发现的易感基因位点仅能解释很小一部分病例,更多疾病易感位点有待发现。应用新一代测序技术进行大样本全基因组外显子测序,同时分析基因组稀有变异和常见变异,将会迅速推动这一研究领域的发展。

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