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脂肪乳剂与脂质过氧化


复旦大学附属中山医院普外科 吴国豪

  引言

  自由基所致的氧化应激、组织损伤是近年来日益关注的问题。氧自由基及羟自由基作用于细胞膜上的不饱和脂肪酸,产生链式反应,改变细胞膜结构,产生脂质过氧化,影响细胞功能,造成组织损伤。脂肪乳剂是肠外营养的重要组成部分,静脉输注脂肪乳剂除提供机体代谢所需的能量外,还为机体提供了生物膜和生物活性物质代谢所需的多不饱和脂肪酸,而且可以防止或纠正机体必需脂肪酸的缺乏。近年来有学者指出,静脉输注富含多不饱和脂肪酸的脂肪乳剂将增加机体的脂质过氧化,从而造成组织、脏器的损伤。然而,脂肪乳剂到底是否会增加脂质过氧化的产生是临床上普遍关注的问题,也是目前脂肪乳剂研究领域的新课题之一。作者就脂肪乳剂的脂质过氧化机制、临床意义以及防治对策作一综述。

  一、脂质过氧化机制

  脂肪酸,尤其是多不饱和脂肪酸(poly-unsaturated fatty acid,PUFA)在氧自由基的作用下发生自我氧化反应,并产生大量的自由基,这就是所谓的脂质过氧化(lipid peroxidation)。脂质过氧化过程可分为触发、扩增和终止三个阶段。脂质过氧化开始于多不饱和脂肪酸上的一个基团受到氧或羟自由基等的攻击后,从邻近的不饱和脂质的双键中抽提一个氢原子而成为氢过氧化物和烷自由基,后者与O2结合再生成脂质过氧化自由基(ROO-),脂质过氧化自由基又可从其他不饱和脂肪酸分子上获取氢原子,引发另一脂质过氧化过程。每一个循环产生另一脂肪酸的反应。最后,分子内反应和分解产生环内过氧化物和不饱和醛。不饱和醛很活跃,可作为诱变剂,可灭活酶或起内源性固定剂作用,与蛋白质和核酸反应形成异源交联物。脂质过氧化的主要作用是降低细胞膜的流动性,从而改变细胞膜的特性和明显破坏膜结合蛋白。

  脂质过氧化易发生在细胞膜,与多聚不饱和脂肪酸的分子结构以及细胞膜的组成有关。脂质过氧化开始于细胞膜上不饱和脂肪酸上一个基团受到攻击,导致碳链的氧化、断裂及缩短,并释放小的脂肪族产物如丙二醛(Malonaldehyde)和4-羟烯(4-hydroxyalkenal),磷脂膜的这些改变引起细胞膜具有亲水特性的核心部分结构改变。细胞膜、线粒体膜等膜性结构富含不饱和脂肪酸,所以决定了他们成为易遭受自由基攻击的“靶器官”。脂质过氧化增强导致细胞膜上众多的膜受体、膜蛋白酶和离子通道的脂质微环境改变,引起他们的功能障碍。细胞膜脂质过氧化增强,又引起细胞膜的液态性和流动性减弱,通透性增强,细胞外Ca2+内流。细胞膜上Na+K+ATP酶失活,使细胞内Na+升高,Na+Ca2+ATP生成减少,自由基产生增多。因能量不足,质膜与肌浆膜钙泵失灵,不能将肌浆中过多的Ca2+泵出或摄入肌浆网,致使肌细胞内Ca2+浓度增多,加上细胞外Ca2+内流,导致细胞内Ca2+超负荷,成为细胞致死的原因。自由基引发的脂质过氧化还可导致细胞质和膜蛋白及某些酶交联成二聚体或更大的聚合物,从而导致细胞膜的基本特性如变构、离子传递、酶活性等发生改变。

  脂质过氧化作用对细胞损伤有三个方面:①细胞膜脂质不饱和脂肪酸的损伤导致的细胞膜功能障碍和膜酶的损伤;②脂质过氧化过程中生成的氧自由基对酶及其他成分的损伤。③可扩散性醛的毒性效应。三者以协同的形式同时或相继发挥作用,但在某些病理情况下,某一因素可能较其他因素更为重要。从某种角度上,脂质过氧化是机体正常生理过程,但过度的脂质过氧化却可导致组织损伤。

  临床上肠外营养支持中使用的脂肪乳剂富含多不饱和脂肪酸,其不饱和双键在理论上易受羟自由基等的攻击产生链式反应,产生脂质过氧化,从而造成组织、脏器的损伤。另外,长链脂肪乳剂含有大量γ-维生素E,但含有较少量的α-维生素E(α-tocopherol,α-生育酚),α-维生素E是惟一的可在人肝内再循环的维生素E的异构体,并且是体内最强的脂溶性抗氧化剂,这样会导致易被氧化的脂肪酸与抗氧化的脂肪酸之间的失衡,加重氧化应激。事实上,许多作者都提出大豆油脂肪乳剂在储存期内就会被氧化破坏,增加肠外营养病人体内的过氧化终产物的生成。这可通过检测病人血浆中的丙二醛和脂质过氧化物以及呼出气体中的戊烯而得知。最近,我们采用一种新型比色法测定脂质过氧化终产物,结果发现脂肪乳剂在体外或体内输注时均可增加脂质过氧化的产生。此外,另有学者发现,长期接受含脂肪乳剂的家庭肠外营养病人,血中脂质过氧化产物明显增加。

  二、脂质过氧化临床意义

  临床上,在严重创伤、感染性休克、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、氧中毒或缺血.再灌注等病理情况下,机体产生大量氧自由基,作用于细胞膜上不饱和的磷脂部分,产生脂质过氧化,从而造成组织脏器的损害。应激状态、缺氧、代谢性酸中毒和过度金属元素复合物释放使血浆儿茶酚胺浓度升高,这种高儿茶酚胺也可触发脂质过氧化反应。事实上,上述各种疾病的病理生理都涉及氧自由基和脂质过氧化。缺血组织可产生大量自由基,实验研究证明,组织损伤不是首先发生在缺氧时期,而是发生在氧分子再次进入组织时期。器官移植后的一些病变也与再灌注损伤有关。ARDS氧疗时,中性粒细胞激活后产生毒性氧代谢产物,可攻击磷脂膜上的多不饱和脂肪酸链,引起脂质过氧化,此过程与肺泡上皮细胞屏障功能完整性丧失有关。失血性或感染性休克时,缺血再灌注损伤,吞噬细胞活化和循环中的肿瘤坏死因子都会引起组织氧化应激增加。多器官功能衰竭时,产生大量游离铁离子引起氧化应激。上述危重病人发生组织损害和氧化应激时,如进行含脂肪乳剂的肠外营养支持,则更容易受到脂肪乳剂产生的脂质过氧化产物的损害,如果这些病人机体抗氧化剂水平相对不足,则损害更严重。

  许多有力的证据证明,肠外营养时应用脂肪乳剂可增加机体脂质过氧化的产生。Pitkanen报道在应用长链脂肪乳剂时,脂质过氧化产物戊烷产生量明显增加,并会引起红细胞溶血增加。该研究小组还发现,早产儿在出生时抗氧化能力差,如果在肠外营养前没有给予治疗,他们呼出气中戊烷含量比经过治疗的早产儿高10倍。Lemoyne等发现,一组接受家庭肠外营养支持病人,呼出气中戊烷产生量明显高于健康对照者,说明脂质过氧化作用增加。作者同时还发现,戊烷产生量与血浆α-维生素E水平存在显著负相关,这提示维生素E缺乏时,机体脂质过氧化作用增加。

  由于出生时体内的酶发育不完善,再加上体内存在的氧化作用(如缺血/再灌注,感染和炎症,进行高浓度氧的人工通气等),使得新生儿特别是早产儿,对自由基的毒性作用非常敏感,更易受到自由基的损害,产生脂质过氧化。临床上,脂质过氧化的不良反应与早产相关的疾病有关。例如,肺透明膜病、肺支气管发育不良、溶血性贫血、晶状体纤维组织形成以及坏死性肠炎。Inder等发现,脂质过氧化程度与极低体重儿死亡率和并发症发生率明显相关。此时,如果使用富含不饱和脂肪酸的脂肪乳剂,则脂质过氧化作用增加,病儿更易受伤害。

  三、防治脂质过氧化对策

  机体存在抗过氧化作用的防御机制,酶类有超氧化物岐化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽转移酶。抗氧化剂有α-维生素E、类胡萝卜素、抗坏血酸和谷胱甘肽,它们都可防止脂质过氧化对细胞的毒性作用。在病理状态下,防御系统处于劣势或抗氧化剂缺乏,体内的清除剂不足以与这些活性分子对抗,就会出现脂质过氧化。脂质过氧化的出现,说明细胞内的抗氧化系统不能充分保护膜磷脂。

  维生素E在自然界以α-、β-、δ-、γ-生育酚(tocopherol)和α-、β-、δ-、γ-生育三烯酸(tocotrienol)八种形式存在。其中以α-维生素E的生物活性最强。维生素E的主要生物功能是抗氧化作用,是生物膜中一种脂溶性的阻断链式反应的抗氧化剂。可有效地维护生物膜的稳定性,防止生物膜因受氧自由基或脂质过氧化产物的损害。在肠外营养期间,脂肪乳剂增加了不饱和脂肪酸的供给量,因而脂溶性抗氧化剂的需求量也增加。但目前大多数脂肪乳剂又来源于大豆油或红花油,其维生素E的含量较低,不能有效地防止脂质过氧化的产生。如果不能提供充足的维生素E,则病人会发生维生素E缺乏。以往研究发现,长期接受含脂肪乳剂的肠外营养支持病人,血浆α-维生素E浓度明显下降,且血浆α-维生素E浓度与机体呼出戊烷含量呈负相关,表明血浆α-维生素E浓度的下降可增加机体脂质过氧化的产生。VanGossum的研究表明,长期输注长链脂肪乳剂的肠外营养病人维生素E水平明显低于对照组。因此,从理论上说,脂肪乳剂中加入适量的维生素E可有效防止脂质过氧化的产生。我们研究发现,在体外,添加维生素E可有效地抑制吞噬细胞介导的脂肪乳剂脂质过氧化,其抑制程度与维生素E浓度有关。

  目前,文献中关于肠外营养病人摄入α-维生素E的最佳推荐量差异很大,从20mg/d到200mg/d不等。摄入不足或分解增加都会导致血浆维生素E浓度显著下降。正常血浆维生素E浓度为0.7~1.6mg/100ml,低于0.4mg/100ml表示维生素E缺乏。此外,还可用α-维生素E与血清脂类的比值评价机体维生素E水平,如果比值高于0.8mg/g,表明维生素E充足。血浆维生素E浓度降低会引起红细胞抵抗氧化剂渗透的能力降低,出现红细胞溶血,红细胞溶血达到25%表明维生素E显著缺乏。

  新生儿,尤其是早产儿的血浆维生素E浓度低,导致吞噬细胞吞噬、杀菌能力下降,中性粒细胞趋化性降低。因此,新生儿的细菌感染率高。出生几周内,维生素E可防止中性粒细胞过氧化损伤,对维持这些细胞的正常活性必不可少。危重病人发生组织损伤和氧化应激时,更容易受到脂肪乳剂产生的脂质过氧化产物的损害,如果病人血浆维生素E水平不足,则损害更严重。

  Wispe等证实静脉内给维生素E可抵消长链脂肪乳剂引起的脂质过氧化。Schmitz等推荐每天每千克体重摄入α-维生素E1.5mg,在严重创伤或烧伤等特殊情况下需要量增加。另有人建议,根据病人状况,每天给予α-维生素E25~50mg。但许多文献认为,全肠外营养病人维生素E的需要量更大,即使每天添加10mgα-维生素E也不足以补充维生素E消耗。Vandewoude等也发现,住院病人血浆维生素E水平显著低于健康者,在2周的肠外营养支持过程中,尽管每天摄入17Uα-维生素E,但血浆维生素E水平仍显著下降。2周后,有31%病人出现明显维生素E缺乏。因此,作者认为在实施肠外营养支持时,要补充外源性α-维生素E。Siderova等给家庭肠外营养的病人每天补充200mgα-维生素E,血浆α-维生素E浓度升高后,增大的LDL颗粒减少,这说明脂蛋白过氧化损害减少。另有学者推荐在应用含长链脂肪乳剂的肠外营养时添加多种维生素制剂,可有效降低脂质过氧化程度。目前,已有含α-维生素E的脂肪乳剂上市(力保肪宁,Lipofundin MCT/LCT,B.BRAUN)。Linseisen等发现,应用含α-维生素E的脂肪乳剂,可提高肠外营养支持病人血清维生素E水平,减轻脂质过氧化损害。

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